Αποκατάσταση του βλεφαρόσπασμου με ενέσεις βοτουλινικής τοξίνης στους σφιγκτήρες των βλεφάρων©



Ο βλεφαρόσπασμος είναι μια μορφή εστιακής δυστονίας των σφιγκτήρων μυών των βλεφάρων, που χαρακτηρίζεται από ακούσιο, βίαιο κλείσιμό τους.

Το πρώτο σύμπτωμα του βλεφαρόσπασμου μπορεί να είναι το ανεξέλεγκτο κλείσιμο των βλεφάρων. Οι σπασμοί των μυικών ινών των σφιγκτήρων των βλεφάρων μπορεί να προκαλούν πλήρη σύγκλιση των βλεφάρων, με επακόλουθο τη δημιουργία λειτουργικής τύφλωσης, ακόμη και όταν τα μάτια και η όραση είναι φυσιολογικά [1].

Αν και συμπτώματα, που μοιάζουν με αυτά του βλεφαρόσπασμου μπορεί να εκδηλωθούν δευτεροπαθώς, σε ορισμένες νευρολογικές παθήσεις ή οφθαλμικές διαταραχές ή βλάβες, εν τούτοις η αιτιολογία του βλεφαρόσπασμου  συχνά παραμένει άγνωστη. Σ’ αυτές τις περιπτώσεις ο βλεφαρόσπασμος λέγεται ιδιοπαθής ή πρωτογενής βλεφαρόσπασμος [1],

Η σοβαρότητα του βλεφαρόσπασμου μπορεί να είναι ήπια και να μην επηρεάζει τις καθημερινές δραστηριότητες του πάσχοντος. Στις σοβαρές όμως περιπτώσεις που επηρεάζεται λειτουργικά η όραση, οι ασθενείς αδυνατούν να οδηγήσουν ασφαλώς αυτοκίνητο ή άλλο όχημα, παρεμποδίζονται να διαβάσουν, να εργαστούν και να βαδίσουν [2].

Ο βλεφαρόσπασμος μπορεί να είναι οικογενής και κληρονομικός. Πιστεύεται ότι μπορεί να παίξουν σημαντικό ρόλο στην αιτιοπαθογένεση του βλεφαρόσπασμου γενετικοί παράγοντες, δεδομένου ότι 10-27% των προσβληθέντων ατόμων  αναφέρουν την ύπαρξη  οικογενειακού ιστορικού δυστονίας [3, 4].

Ο βλεφαρόσπασμος βρίσκεται μέσα στο φαινοτυπικό φάσμα διαφόρων γενετικών μορφών κληρονομούμενης δυστονίας που μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα τρόπο (DYT1, DYT6, and DYT25) [3, 5]. 

Υπάρχουν αναφορές ευρημάτων λειτουργικής νευροαπεικόνισης, που αποδίδουν το βλεφαρόσπασμο σε δυσλειτουργία των βασικών γαγγλίων.

Επιδημιολογικά δεδομένα 

Ο βλεφαρόσπασμος είναι μια σχετικά συνηθισμένη μορφή εστιακής δυστονίας με μια επίπτωση που κυμαίνεται από 1.6 έως 13.3/100,000 άτομα, παγκοσμίως [6].

Η μέση ηλικία εκδήλωσης του βλεφαρόσπασμου είναι τα 50-60 έτη και συνηθέστερα στις γυναίκες [7, 8].

Μερικοί βλεφαρόσπασμοι με υποκείμενη βλάβη, άσχετη με τον ύπνο, μπορεί να συνδυάζονται με σύσπαση των μυών της κάτω γνάθου ή άνοιγμα του στόματος, μορφασμούς ή σπασμούς της γλώσσας [Σύνδρομο Meige ή Brueghel]. Βλέπε παραπλεύρως εικόνα

Ο βλεφαρόσπασμος είχε αναγνωριστεί από το 16ο αιώνα από το Φλαμανδό ζωγράφο Pieter Brueghel τον πρεσβύτερο [9].

Αρχικά ο βλεφαρόσπασμος θεωρήθηκε ως κατάσταση αποκλειστικά ψυχογενούς αιτιολογίας. Αυτή η άποψη όμως απορρίφθηκε από δύο ιατρούς, τον  J.W. Henderson, ο οποίος  μελέτησε 21 περιπτώσεις το 1956 και τον  C. David Marsden, ο οποίος  μελέτησε 39 ασθενείς το 1976 [9, 10, 11].

Ο Marsden κατέληξε στο συμπέρασμα ότι, ο βλεφαρόσπασμος μπορεί να είναι μια εστιακή αναπαράσταση εισβολής συστροφικής δυστονίας ενηλίκου, που είναι δευτεροπαθής της δυσλειτουργίας των βασικών γαγγλίων.

Σε μιαν άλλη μελέτη, με την οποία εξετάστηκαν τα νευρικά δίκτυα της κατάστασης ηρεμίας ασθενών με βλεφαρόσπασμο, βρέθηκε ελαττωμένη λειτουργική σύνδεση μέσα στα αισθητικοκινητικά και μετωπιαιοβρεγματικά νευρικά δίκτυα [11].

Ο ψυχογενής βλεφαρόσπασμος είναι σπάνιος και μόνον μερικές περιπτώσεις έχουν ανακοινωθεί παγκοσμίως, αφού αποκλειστούν οι οργανικής αιτιολογίας βλεφαρόσπασμοι. Ο βλεφαρόσπασμος που υποχωρεί, χρησιμοποιώντας θεραπευτικές τεχνικές υποβολής χαρακτηρίζεται ως ψυχογενής [12, 13]. Βλέπε εικόνα παραπλεύρως και αριστερά. 

Θεραπεία του βλεφαρόσπασμου με τη χρήση βοτουλινικής τοξίνης

Ο βλεφαρόσπασμος ανταποκρίνεται καλά με τη χορήγηση αντιχολινεργικών φαρμάκων. Όμως, για  να προκληθεί ικανοποιητικό αποτέλεσμα, π.χ, χορηγώντας τριεξυφαινιδύλη (Artane, Apo-Trihex, Parkin, Pacitane), μπορεί να χρειαστούν υψηλές δόσεις, που ξεπερνούν τα 30mg/ημερησίως και αυτό έχει ως επακόλουθο την απώλεια της μνήμης και την πρόκληση διανοητικής σύγχυσης, τα οποία δεν τα ανέχονται τα ηλικιωμένα άτομα [14].

Το  1984, ο  Frueh και οι συνεργάτες του ανακοίνωσαν μια θετική απόκριση των ασθενών με βλεφαρόσπασμο, που τους διήρκεσε 10 εβδομάδες, μετά από περικογχική ένεση βοτουλινικής τοξίνης Α, που από τότε ονομάζεται οκούλινον (oculinum) [15].

Το επόμενο έτος, ο Scott και οι συνεργάτες θεράπευσαν  39 περιπτώσεις ασθενών με βλεφαρόσπασμο, τους οποίους παρακολούθησαν επί 170 ημέρες, με επαναλαμβανόμενες περικογχικές ενέσεις βοτουλινικής τοξίνης. Όλοι οι ασθενείς ανταποκρίθηκαν θετικά [16].

Το ίδιο έτος, μια ομάδα ερευνητών από το  Columbia University της Νέας Υόρκης υποστήριξε την παρατήρηση του Scott μέσω των θετικών ευρημάτων τους σε μια μικρή διπλή τυφλή ελεγχόμενη μελέτη επί πέντε ασθενών [17].

Σε μια άλλη διπλή τυφλή ελεγχόμενη μελέτη  που έγινε το 1987 στο Baylor College της ιατρικής επιδείχτηκαν τα ίδια θετικά αποτελέσματα σε 12 ασθενείς [18].

Κατά τη διάρκεια των επομένων ετών ανακοινώθηκαν διάφορες ανοιχτές κλινικές παρατηρήσεις  για τα εξαιρετικά αποτελέσματα του Botox  στη θεραπεία του βλεφαρόσπασμου.

Μέχρι το 1990 ο Scott ανέφερε καλά αποτελέσματα σε σχεδόν 2000 ασθενείς [19].

Γιαυτό το λόγο και βάσει των μέχρι τότε υπαρχουσών θετικών παρατηρήσεων, το  FDA ενέκρινε τη θεραπεία του βλεφαρόσπασμου με την ένεση της βοτουλινικής τοξίνης Α, παρά την απουσία διπλών τυφλών ελεγμένων κλινικών δοκιμασιών τάξης Ι ή ΙΙ.

Σύμφωνα με τους Karp και Alter (2016) η βοτουλινική τοξίνη είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής του βλεφαροσπάσμου, που βάσει της βιβλιογραφίας, που έχει συγκεντρωθεί μέχρι σήμερα, έχει αποτελεσματικότητα πάνω από 90% [20].

Οι διάφορες μορφές βοτουλινικής τοξίνης (βοτουλινικές τοξίνες) είναι αποτελεσματικές, τόσο στον πρωτοπαθή, όσο και στον δευτεροπαθή βλεφαρόσπασμο.

Η εμπειρία των τελευταίων 26 ετών έδειξε συνεχιζόμενη αποτελεσματικότητα στον βλεφαρόσπασμο  με επαναλαμβανόμενες ενέσεις βοτουλινικής τοξίνης, αν και χρειάζεται να αυξάνεται λίγο η δόση με τις επαναλαμβανόμενες ενέσεις, ώστε να επιτευχτεί το ίδιο επίπεδο αποτελεσματικότητας [20, 21].

Σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας  ορίστηκε  ως επιπέδου Β απόδειξη πιθανής αποτελεσματικότητας  [level B evidence] η  ινκομποτουλινική τοξίνη Α (incobotulinumtoxinA) και η    οναμποτουλινική τοξίνη Α (onabotulinumtoxinA) και ως επιπέδου C απόδειξη πιθανής αποτελεσματικότητας  [level C evidence] η  αμποβοτουλινική τοξίνη Α (abobotulinumtoxinA) για τη θεραπεία του βλεφαρόσπασμου.

Παρά τούτο, σύμφωνα με τους πλείστους ιατρούς που έχουν εξειδικευτεί  στην αντιμετώπιση των κινητικών διαταραχών οι βοτουλινικές τοξίνες θεωρούνται φάρμακα πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του βλεφαροσπάσμου [22, 23].

Ανατομική περιοχή και τεχνική των ενέσεων βοτουλινικής τοξίνης στο βλεφαρόσπασμο

Ο σφιγκτήρας μυς των βλεφάρων ευθύνεται για το κλείσιμο των βλεφάρων και συγχρόνως συμβάλλει στην αποχέτευση των δακρύων στη ρινική κοιλότητα. Μαζί με άλλους μύες του προσώπου συμβάλλει στην έκφραση ποικίλων συναισθημάτων.
Ο σφιγκτήρας μυς των βλεφάρων περιβάλλει τη βλεφαρική σχισμή και εμφανίζει τρεις μοίρες: α) Κογχική, β) Βλεφαρική, γ) Δακρυϊκή.

Από αυτές, η κογχική βρίσκεται στην περιφέρεια του μυός, περιβάλλει τα χείλη του οφθαλμικού κόγχου και αποτελείται από κυκλοτερείς μυικές δεσμίδες, που διακόπτονται στο ύψος του έσω κανθού.

Η βλεφαρική μοίρα αντιστοιχεί στα βλέφαρα και αποτελείται από τοξοειδείς ίνες, που εκτείνονται μεταξύ του έσω και του έξω βλεφαρικού συνδέσμου.

Η δακρυϊκή μοίρα εκφύεται από την οπίσθια δακρυϊκή ακρολοφία  και φέρεται προς τον εσω κανθό, όπου αποσχίζεται σε δυο μυϊκές δεσμίδες, για το άνω και κάτω βλέφαρο [24].

Μορφές βοτουλινικής τοξίνης που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση του βλεφαρόσπασμου

Στο εμπόριο κυκλοφορούν έξι παρασκευάσματα της BoNT,  στα οποία περιλαμβάνονται πέντε παρασκευάσματα τύπου Α και ένα παρασκεύασμα τύπου Β.
Από αυτά τα παρασκευάσματα κανένα δεν υποκαθιστά το άλλο, διότι παρασκευάζεται το καθένα με διαφορετικές διαδικασίες κατασκευής και καθαρισμού. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα το κάθε ένα από αυτά να έχει τη δική του ισχύ και αποτελεσματικότητα [25].

Δεν υπάρχει κάποια μέθοδος, διεθνώς αποδεκτή που να καθορίζει την ισοδυναμία των δόσεων των παρασκευασμάτων ΒοΝΤ.
Το FDA των ΗΠΑ ενέκρινε ειδικές ονομασίες για το κάθε ένα από αυτά τα παρασκευάσματα το 2009, ήτοι:

Botox® (onabotulinumtoxinA, Allergan, Inc., US),
Dysport® (abobotulinumtoxinA, Ipsen, France),
Xeomin® (incobotulinumtoxinA, Merz Pharmaceuticals, Germany)

Αυτοί οι τύποι ΒοΝΤ κυκλοφορούν στις ΗΠΑ και την Ευρώπη, τουλάχιστον.
Το Botox® ήταν το πρώτο παρασκεύασμα της BoNT/A που κατασκευάστηκε και χρησιμοποιείται στις περισσότερες καταστάσεις,  όπου μπορεί να επέλθει θεραπευτικό αποτέλεσμα με τη χορήγηση ενέσεων ΒοΝΤ.

Προς το παρόν για τη θεραπεία του βλεφαρόσπασμου, βάσει των αποδείξεων οφέλους τους , χρησιμοποιείται η incobotulinumtoxinA [Xeomin®] και onabotulinumtoxinA[Botox®] .

Οι ενέσεις της βοτουλινικής τοξίνης γίνονται μέσα στον σφιγκτήρα των βλεφάρων κάθε 3-4 μήνες.

Η δόση κυμαίνεται από 2.5 έως 5 μονάδες ανά ένεση και σε 4 έως 8 σημεία, ανά οφθαλμό.

Ο μέσος χρόνος έναρξης της δράσης της βοτουλινικής τοξίνης είναι οι 2-3 ημέρες και μέσο μέγιστο αποτέλεσμα  εκδηλώνεται μέσα σε 7-10 ημέρες και διαρκεί 3-4 μήνες, οπόταν μπορεί να επαναληφθούν οι ενέσεις. Αφ' ότου γίνουν οι  ενέσεις βοτουλινικής τοξίνης, οι ασθενείς επανεξετάζονται μετά από ένα μήνα και αν δεν παρατηρηθεί κάποια επιπλοκή, οι ενέσεις μπορεί να επαναλαμβάνονται κάθε 3-4 μήνες [25].

Δρ Χρυσάνθη        Καραπάντζου                     Ιατρός,                     Ωτορινολαρυγγολόγος,     Διδάκτωρ της Ιατρικής σχολής του πανεπιστημίου της Göttingen, Γερμανίας, Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Εφαρμογών της Βοτουλινικής Τοξίνης στην ΩΡΛ. ΙΑΤΡΕΙΟ: Γεωργίου Ζερβού 19, Δράμα, 66100, Τηλ.: 25210 57557, Fax: 25210 57558 Κιν.: 6937377549, 6936580860, 6937377547 mail: chrisanthi24@yahoo.gr   http://www.karapantzos.gr/ ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Εφαρμογές της Βοτουλινικής Τοξίνη στην Ωτορινολαρυγγολογία, Medical Life Coaching

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης         Ιατρός,            Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών,  Ταμίας της Ελληνικής Εταιρείας Εφαρμογών της Βοτουλινικής Τοξίνης στην ΩΡΛ. ΙΑΤΡΕΙΟ: Δαμασκηνού 46, Κόρινθος 20100, Τηλ.: 2741026631, FAX: 2741074250, Kιν. 6944280764 mail: pharmage@otenet.gr               www.gelis.gr ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Εφαρμογές της Βοτουλινικής Τοξίνης στην Ωτορινολαρυγγολογία, Medical Life Coaching

 Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1. Hallett M. Blepharospasm: recent advances. Neurology. 2002;59:1306–1312. [PubMed]

2.Bettina Wabbels, Wolfgang H. Jost, Peter Roggenkämper.  Difficulties with differentiating botulinum toxin treatment effects in essential blepharospasm. J Neural Transm. 2011 Jun; 118(6): 925–943. Published online 2011 Jan 9. doi: 10.1007/s00702-010-0546-9

3.LeDoux MS, Xiao J, Rudzinska M, Bastian RW, Wszolek ZK, Van Gerpen JA, et al. Genotype-phenotype correlations in THAP1 dystonia: molecular foundations and description of new cases. Park Rel Disord.2012;18:414–425. [PMC free article] [PubMed]

4.Defazio G, Martino D, Aniello MS, Masi G, Abbruzzese G, Lamberti S, et al. A family study on primary blepharospasm. J Neurol Neurosurg Psych. 2006;77:252–254. [PMC free article] [PubMed]

5.Vemula SR, Puschmann A, Xiao J, Zhao Y, Rudzinska M, Frei KP, et al. Role of Galpha(olf) in familial and sporadic adult-onset primary dystonia. Hum Mol Genet. 2013;22:2510–2519. [PMC free article] [PubMed]

6. Defazio G, Abbruzzese G, Livrea P, Berardelli A. Lancet Neurol. 2004 Nov; 3(11):673-8. Epidemiology of primary dystonia.  [PubMed] [Ref list]

7.Hallett M, Evinger C, Jankovic J, Stacy M, BEBRF International Workshop. Update on blepharospasm: report from the BEBRF International Workshop. Neurology. 2008 Oct 14; 71(16):1275-82.[PubMed] [Ref list]

8.Martino D, Berardelli A, Abbruzzese G, Bentivoglio AR, Esposito M, Fabbrini G, Guidubaldi A, Girlanda P, Liguori R, Marinelli L, Morgante F, Santoro L, Defazio G . Age at onset and symptom spread in primary adult-onset blepharospasm and cervical dystonia. Mov Disord. 2012 Sep 15; 27(11):1447-50.[PubMed] [Ref list]

9.Marsden CD. Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome (Brueghel's syndrome). A variant of adult-onset torsion dystonia? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1976 Dec;39(12):1204–9. [PMC free article] [PubMed]

10. Henderson JW. Essential blepharospasm. Trans Am Ophthalmol Soc. 1956;54:453–520. [PMC free article][PubMed]

11.Battistella G, Termsarasab P, Ramdhani RA, Fuertinger S, Simonyan K. Isolated Focal Dystonia as a Disorder of Large-Scale Functional Networks. Cereb Cortex. 2017 Feb 1; 27(2):1203-1215.[PubMed] [Ref list]

12.Factor SA, Podskalny GD, Molho ES. Psychogenic movement disorders: frequency, clinical profile, and characteristics. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995; 59(4):406–412 [PMC free article] [PubMed]

13. Weller M, Wiedemann MP. Hysterical symptoms in ophthalmology. Doc Ophthalmol. 1989; 73(1):1–33[PubMed]

14.Brantley PJ, Carnrike CL Jr, Faulstich ME, Barkemeyer CA. Blepharospasm: a case study comparison of trihexyphenidyl (Artane) versus EMG biofeedback. Biofeedback Self Regul. 1985 Jun;10(2):173-80.

15.Frueh BR, Felt DP, Wojno TH, Musch DC. Treatment of blepharospasm with botulinum toxin. A preliminary report. Arch Ophthalmol. 1984;102:1464–1468. doi: 10.1001/archopht.1984.01040031184014. [PubMed]

16.Scott AB, Kennedy RA, Stubbs HA. Botulinum A toxin injection as a treatment for blepharospasm. Arch Ophthalmol. 1985;103:347–350. doi: 10.1001/archopht.1985.01050030043017. [PubMed]

17. Fahn S, List T, Moscowitz C, et al. Double blind controlled study of botulinum toxin for  blepharospasm. Neurology. 1985;35(Suppl. 1):271.

18. Jankovic J, Orman J. Botulinum A toxin for cranial-cervical dystonia: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 1987;37:616–623. doi: 10.1212/WNL.37.4.616. [PubMed]

19. Greene P, Fahn S, Brin MF, Blitzer A. Botulinum toxin therapy. In: Marsden CD, Fahn S, editors. Movement disorder 3. Chapter 24, Cambridge. Butterworth and Heinman; UK: 1994. p. 479.

20.Karp BI, Alter K. Botulinum toxin treatment of blepharospasm, orofacial/oromandibular dystonia, and hemifacial spasm. Semin Neurol. 2016;36:84–91. doi: 10.1055/s-0036-1571952. [PubMed]

21. Peckham EL, Lopez G, Shamim EA, et al. Clinical features of patients with blepharospasm: a report of 240 patients. Eur J Neurol. 2011;18:382–386. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03161.x. [PMC free article] [PubMed]

22. Simpson DM, Hallett M, Ashman EJ, Comella CL, Green MW, Gronseth GS, Armstrong MJ, Gloss D, Potrebic S, Jankovic J, Karp BP, Naumann M, So YT, Yablon SA . Practice guideline update summary: Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity, and headache: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology. 2016 May 10; 86(19):1818-26.[PubMed] [Ref list]

23. Bahman Jabbari.  History of Botulinum Toxin Treatment in Movement Disorders. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2016; 6: 394. Published online 2016 Nov 28. doi:  10.7916/D81836S1